Największą popularność zdobyła jej rola w serialu HBO Sześć stóp pod ziemią. Aktorka uhonorowana została Złotym Globem i dwiema nominacjami do Emmy.
Przełomowym momentem w karierze Griffiths był rola w Weselu Muriel, za którą otrzymała nagrody Australijskich Krytyków Filmowych oraz Australijskiego Instytutu Filmowego dla najlepszej aktorki drugoplanowej. Była też nominowana do Oscara za rolę w Hilary i Jackie.
Poza tym wystąpiła w: Mój chłopak się żeni, Among Giants, Duża mała Ania, Debiutant, Więzy miłości, Gra słów, Amy, Blow, Ned Kelly, Po burzy.